Doenças genéticas, hereditárias e congénitas No núcleo das nossas células existem os cromossomas onde estão localizados os genes (os genes são constituídos por ADN - ácido desoxiribonucleico). Nós temos 46 cromossomas (44+2 - estes dois são os cromossomas sexuais: XX na mulher e XY no homem). Os homens herdam do pai 22+Y e da mãe 22+X. As mulheres herdam do pai 22+X e da mãe 22+X. O cavalo tem 64 cromossomas, a borboleta 380 e o trigo 42 etc. etc. Cariotipo dum homem (22 cromossomas + YX) Como mostra a figura os nossos 46 cromossomas estão dispostos aos pares. Um cromossoma do par vem da mãe e outro do pai. Ao gene do cromossoma que vem do pai corresponde o gene do cromossoma que vem da mãe. Os genes correspondentes no par, chamam-se alelos. Um gene é dominante quando basta um único alelo para que se manifeste. Um gene é recessivo quando são precisos dois alelos do gene para que se manifeste. Celula: procariota - sem núcleo: bactérias e arqueias eucariota - unicelulares e policelulares Mitose Meiose ADN - Acido desoxirribonucleico identificada em 1860. A sua estrutura foi descoberta en 1953 É consistido por um açucar (pentose:desoxirribose) um grupo fosfato e 4 bases nitrogenadas (bases púricas: Adenina, Guanina e bases pirimidínicas: Citosina, Timina). O ADN é uma dupla hélice, dextrógira, antiparalela, em que as fitas se unem através de pontes de hidrogénio estabelecidas entre as bases nitrogenadas que porque são hidrófobas se orientam para o interior formando uniões entre a adenina e timina e a citosina e guanina. ARN - Ácido ribonucleico encarregado de transmitir a informação genética, existente no ADN, até aos ribossomas para depois participar na síntese das proteínas. É constituído por um açucar (pentose: ribose) um grupo fosfato e 4 bases nitrogenadas (bases púricas: Adenina, Guanina e bases pirimidínicas: Citosina e Uracilo). Existem 3 tipos de ARN: * ARN mensageiro (ARNm) - sintetizada no núcleo pelo processo de transcrição contem a informação, que leva aos ribossomas, referente á sequência de aminoácidos necessária para a síntese duma proteína. * ARN de transferência (ARNt) - contem 2 sítios de união um para o ARNm e outro para os aminoácidos. * ARN ribossómico (ARNr) - juntamente com proteinas forma os ribossomas NUCLEÓTIDO - É a unidade básica do ADN e ARN constituída por um açúcar (pentose: desoxirribose e ribose) um grupo fosfato e uma base nitrogenada . GENE (dominante e recessivo) - partícula elementar dum cromossoma. É uma sequência de bases do ADN que codifica (produz duma maneira organizada) a sequência de aminoácidos de um proteína. Esse segmento de ADN está localizado num num cromossoma. O corpo humano tem cerca de cinco biliões de células todas com genes de ADN, com excepção dos glóbulos vermelhos que não têm genes. O homem tem 20.000 a 25.000 genes. Os genes estão no núcleo da célula mas existem genes nas mitocôndrias. Os genes mitocôndriais são herdados da mãe. Embora a maior parte das doenças genéticas estejam relacionadas com os genes do núcleo há doenças dependentes dos genes mitocôndrias. Cada gene é um segmento de ADN formado por exões e intrões. O exão é uma sequência de ADN que é capaz de codificar para uma proteína e representa menos de 10% do gene. O intrão é uma sequência de ADN entreposta entre os exões e que não codificam. Representam 90% do gene ALELO - formas alternativas de cada gene. Um indevido tem sempre dois alelos iguais (homozigótico) ou diferentes (heterozigótico) mas numa população com muitos indevidos pode haver um gene com centenas de alelos CROMOSSOMA - elemento essencial do núcleo celular onde estão os genes. Na imagem dum lado em esquema, cromossomas homólogos (célula diploide) onde genes alelos determinam características especificas e do outro lado as bandas do cromossoma 13. Dos 23 pares de cromossomas o maior é o cromossoma 1 com 2058 genes codificantes e o mais pequeno o Y com 71 genes. LOCUS - ponto preciso dum cromossoma onde se encontra um gene responsável pela transmissão hereditária de um carácter. GENOMA - conjunto de genes. Na espécie humana o genoma é formado por 23 pares de cromossomas onde estão localizados os 20 a 25 mil genes. Só 29% do genoma é codificante o resto é constituído por regiões não codificantes mas que têm funções de protecção dos cromossomas ou de regulação da expressão genética. O projecto para decifrar o genoma humano começou em 1990 e terminou em 2003. Hoje, 2020, já conhecemos os genoma completo de vários animais e plantas: 1995 - a primeira sequência conhecida dum ser vivo: haemophilus influenzae uma bactéria- 1996 - sequência completa da levedura da cerveja: saccharomyces serevesiae 1999 - sequência completa do cromossoma 22 humano 2000 - genoma da mosca da fruta 2001 - genoma humano 2002 - genoma do rato 2006 - genoma da abelha e do chimpanzé 2007 - genoma do cavalo 2010 - genoma do trigo 2020 - genoma mais completo do cancro 2020 - genoma do virus Sars-Cov-2 responsável pela pandemia COVID-19 GENÓTIPO - conjunto dos genes existentes nas células dum organismo. FENÓTIPO - conjunto de caracteres aparentes, observáveis de um indevido relacionados com o genótipo MUTAÇÃO - mudança brusca e permanente de um ou mais caracteres hereditários. CÓDIGO GENÉTICO - É frequente ouvir na televisão ou ler nos jornais “ o código genético de fulano” ou “ vão fazer uma base de dados com o código genético da população” ou “ o código genético do cadáver coincidia com o da desaparecida” São erros ditos e escritos, com muita frequência. Todos temos o mesmo código genético. Estas frases aplicam-se ao genoma, ao genótipo, ao ADN e não fazem sentido quanto ao código genético. O código genético estabelece-se a partir das quatro bases do ARN (UCAG) e é universal isto quer dizer que todos os seres vivos usam o mesmo código genético. A excepção a essa regra ocorre mas mitocôndrias. Vários codões do ARN mitocondrial codificam aminoácidos diferentes dos codificados por iguais codões do núcleo. Esta tabela reproduz o código genético que estabelece a correspondência entre os 61 codões (tripletos) que codificam os 20 aminoácidos que irão formar as proteínas e 3 codões que sinalizam o final da proteína. A maioria doa aminoácidos pode ser especificada por mais de um codão, por isso, se diz que o código genético é redundante. Mas um codão codifica sempre o mesmo aminoácido. Á esquerda duas apresentações diferentes do código genético que é universal (aplica-se a todos os seres vivos, animais e plantas) e é redundante: o aminoácido fenilalamina pode ser codificada pelo codão UUU e UUC. A leucina a serina e a arginina são fornadas por 6 codões diferentes. Só o triptofano e a metionina sáo elaborados por codões únicos. Há um codão (AUG) de iniciação, que avisa os ribossomas para começar a adicionar os aminoácidos para formarem uma proteína. Como pode ver-se no código o codão de iniciação codifica a metionina, logo todas as proteínas começam pelo aminoácido metionina. Há 3 codões (UAA, UAG e UGA) que dizem ao ribossoma que a proteína está completa. CODÃO - É um grupo de três bases do ARNm em que dos 64 codões, cada um especifica um dos 20 aminoácidos com excepção de três codões que traduzem o FIM. Ver abaixo código genético. COMO SE FORMAM AS PROTEÍNAS? Dentro do núcleo da célula,dá-se a replicação do ADN antes da divisão celular. A dupla cadeia do ADN vai fazer a transcrição para o ARNm (ARN mensageiro) que sai do núcleo pelos poros da membrana nuclear. Nos ribossomas do citoplasma o ARNr (ARN do ribossoma) adapta o aminoácidos transportados pelo ARNt (ARN de transferência) aos codões do mARN e dá-se a tradução. Vão-se formando as proteínas de que precisamos para a nossa constituição e para as reacções bioquímicas da nossa vida. Tudo tão simples? É um processo muito complexo que demorou dezenas de anos a ser decifrado e está na origem da atribuição de quase 20 prémios Nobel. DOENÇAS: DOENÇAS ADQUIRIDAS são doenças que adquirimos depois do nascimento sem as herdarmos dos nossos pais. São a maior parte das doenças. DOENÇAS CONGÉNITAS são doenças que já existem quando nascemos. A alteração dá-se durante a vida intra- uterina e, podem ou não, ser doenças hereditárias. A estenose hipertrófica do piloro é uma doença congénita mas não é hereditária. As doenças hereditárias são todas congénitas, mas, podem só se manifestar, na idade adulta. DOENÇAS GENÉTICAS NÃO HEREDITÁRIAS Nas doenças genéticas estão implicadas modificações do ADN. Todos os cancros são doenças genéticas mas poucos cancros são hereditários. DOENÇAS CROMOSSÓMICAS • é anormal o número de cromossomas (todos conhecemos a trissomia do par 21) • anomalia de estrutura ou por deleção ou por translocação ou por inversão ou por duplicação, DOENÇAS HEREDITÁRIAS: são doenças transmitidas dos pais aos seus descendentes pelos genes •Autossómica dominante •Autossómica recessiva •Ligada ao cromossoma X dominante •Ligada ao cromossoma X recessiva •ligada ao ADN mitocondrial - o ADN mitocondrial herda-se apenas da mãe, localiza-se fora do núcleo e tem 37 genes. A mutação de genes mitocondriais está relacionada com várias doenças. •doença epigenética - alterações na expressão de um gene sem modificações na sequência de bases do DNA DOENÇAS MULTIFACTORIAS (genéticas + factores ambientais) PREVALÊNCIA DAS DOENÇAS CONGÉNITAS E GENÉTICAS •Doenças congénitas 3 - 5 % de todos os nascimentos têm malformações congénitas •30 - 50 % das mortes pós-nascimento são devidas a malformações congénitas •18 % dos internamentos em pediatria são crianças com malformações congénitas •Doenças genéticas •0.5 % de todos os nascimentos têm uma anomalia cromossómica •7 % de todos os abortos têm anomalias cromossómicas •11 % das admissões hospitalares são crianças com doenças genéticas •12 % das admissões em hospitais de adultos são devidas a doenças genéticas •15 % dos cancros têm uma susceptibilidade hereditária •10 % das doenças crónicas dos adultos têm componente genética DOENÇAS HEREDITÁRIAS DO APARELHO DIGESTIVO ESÓFAGO •A tilose palmo-plantar com carcinoma de esófago (Síndrome de Howel-Evans) - doença muito, muito rara, autossómica dominante devida a uma mutação do gene RHBDF2 localizado no cromossoma 17. (tilose significa calosidade ou hiperqueratose) ESTÔMAGO •Cancro Hereditário Difuso do Estômago - cancro muito raro (em Portugal é conhecida uma família) FÍGADO 1.Doença de Gilbert - autossómica dominante 2.Doença de Rotor 3. Doença de Dubin-Johson 2.Hemocromatose hereditária (primária) - autossómica recessiva 3.Doença de Wilson - autossómica recessiva 4.Alpha-1 antitripsina - autossomica recessiva 5.alfa1-antitripsina - autossómica recessiva PÂNCREAS Pancreatite crónica hereditária Fibrose quística INTESTINO DELGADO Deficiência de lactase Doença celiaca INTESTINO GROSSO 1.Polipose adenomatosa familiar (PAF ou FAP*) gene APC .Variantes da FAP ▪Síndrome de Gardner ▪Síndrome de Turcot ▪PAFA ou FAPA (polipose adenomatosa familiar atenuada) 2.Polipose MutYH (gene MUTYH) 3.Síndrome de Peutz-Jegers (gene STK11) 4.Polipose juvenil (gene SMAD4/MBPR1a) 5.Síndrome de Cowden (gene PTEN) 6.Síndrome de Lynch (genes reparadores do ADN: hMLH1, lMSH2) DOENÇAS CONGÉNITAS DO APARELHO DIGESTIVO - as mais frequentes Congénito quer dizer que está presente no nascimento, pode não ser, nem genético nem hereditário. Atresia do esófago 1/2500 nascimentos Estenose do piloro 5/1000 nascimentos homens e 1/1000 nascimentos mulheres Atresia do duodeno Doença de Hirschsprung 1/5000 nascimentos Ânus imperfurado 1/5000 nascimentos Gregor Johann Mendel (1822-1884) foi um frade austríaco que na quinta do seu convento realizou uma série de experimentações com ervilhas que, lhe permitiram em 1865, expor os seus resultados. As suas conclusões embora, na altura, não tenham recebido nenhum reconhecimento vieram, mais tarde, a revelar-se, como sendo os fundamentos da genética.
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GASTRENTEROLOGIA
Doenças genéticas